L'origine du nom "La Loupe" n'a jamais été parfaitement établie. Selon certaines sources, la ville tire son nom des loups (lupa : louve) qui hantaient la région ; selon d'autres d'un chêne druidique énorme qu'on appelait "chêne de la loupe" (quercus de lupa). On a également parlé de "laubja", d'où le mot "loge" (maison forestière).
Les plus anciens documents font apparaître que La Loupe était une terre de l'église de Chartres qui avait été baillée à Thibault le Grand, Comte de Champagne et de Chartres, mort en 1152. Etienne 1er, Comte de Sancerre (mort en 1191 comme Rotrou IV, au siège de Saint-Jean-d'Acre) hérita alors de la chatellenie de son père en 1151. Son fils Etienne 2 de Saint-Coesair, fidèle compagnon de Thomas, Comte du Perche, bâtit au pied des murs du château une chapelle appelée Notre-Dame-des-Fleurs.
Au XIVe siècle, le domaine passa successivement dans les familles de Melun, de Préaux, de la Rivière, puis d'Angennes. Le 26 août 1391, la seigneurie de La Loupe fut vendue à Renault II d'Angennes, Seigneur de Rambouillet, puis passa à son fils Jean qui, sous le nom de Sapin, s'illustra dans les luttes contre les Anglais.
Le manoir féodal fut détruit par les Anglais au XVe siècle, René d'Angennes le fit reconstruire en 1574. Les registres d'Etat Civil datent de 1557.
En 1600, Charles d'Angennes épousa Catherine de Vivonne-Pisani qui exerca une grande influence littéraire à l'hôtel de Rambouillet. La plus jeune de leurs quatre filles, Julie d'Angennes, épousa le Duc de Montausier en 1645. C'est pour elle que fut composée la célèbre " guirlande de Julie", recueil de poésies dues aux grands écrivains de l'époque, dont Corneille. La Duchesse de Montausier devint plus tard gouvernante du dauphin et dame d'honneur de la reine.
A la cour de Louis XIV, Madeleine et Henriette d'Angennes, filles de Charles, Baron de La Loupe, qu'on a appelées "les demoiselles de La Loupe", étaient renommées pour leur beauté et leurs scandales. Henriette épousa en 1652 Louis de Trémoille, Comte d'Olonne, et Madeleine épousa, en 1655, le maréchal Henri de La Ferté-Saint-Nectaire (également orthographié Senneterre).
En 1665, le maréchal de La Ferté fit construire le château actuel sur des plans de Vauban, entourant le parc de "700 toises de murailles" et abaissant la terrasse. En 1670, Charles d'Angennes vendit la seigneurie de Maintenon à Françoise d'Aubigné, veuve Scarron, qui épousa plus tard Louis XIV. La famille de La Ferté-Saint-Nectaire resta en possession de La Loupe jusqu'en 1790. Le domaine leur fut confisqué à la Révolution et le Marquis de La Ferté émigra. La Loupe fut alors érigée en canton.
Du château, il reste un grand corps de logis dont la façade côté ville est austère ; du côté du parc, un corps en avancée s'orne à chaque étage de deux niches encadrant la grande baie. La commune a repris les armoiries de la famille d'Angennes, y ajoutant le gros chêne (une curiosité route de Rémalard) ainsi que la croix de guerre en souvenir du bombardement de 1944.
Sous l'Ancien Régime, La Loupe dépendait du bailliage principal de Chartres, du gouvernement militaire et de la généralité d'Orléans.
Le 1er juin 1811, l'Empereur Napoléon 1er et l'Impératrice Marie-Louise furent reçus à La Loupe, ce qui occasionna une dépense à laquelle durent contribuer les communes les plus riches de l'arrondissement.
Les Prussiens occupèrent la commune du 20 novembre 1870 au 14 mars 1871. Paul Deschanel (1855-1922), Député d'Eure-et-Loir, Président de la Chambre et futur président de la République (en 1920) avait surnommé la ville "l'Athènes d'Eure-et-Loir". Le 23 novembre 1929, un gros incendie détruisit l'église, ce qui permit la découverte du tombeau des seigneurs d'Angennes.
Le 17 juin 1944, la ville fut cruellement bombardée par des escadrilles alliées, 73 personnes trouvèrent la mort. La Loupe fut déclarée la commune la plus sinistrée du département. L'année 1944 fut aussi celle de la naissance du maquis et de la lutte souterraine jusqu'à la libération.
Des décombres surgit un nouveau centre ville. La commune a acheté le château et le parc, et La Loupe coule aujourd'hui des jours paisibles.
Bourg de marchés et de foires dès le XIVe siècle, elle est le chef-lieu d'un canton dynamique. Le percement de la ligne de Chemin de Fer Paris/Le Mans et l'ouverture des tronçons reliant La Loupe à Chartres et La Loupe à Nogent-le-Rotrou en 1852 et 1854 lui valurent un apport de petites industries.